1941 meldete sich Kennedy freiwillig bei der US-Armee. Doch auch hier bereitete ihm sein schlechter Gesundheitszustand Schwierigkeiten, insbesondere seine Rückenprobleme. Nachdem er zuerst abgelehnt worden war, wurde er im September desselben Jahres mit Hilfe seines Vaters und dessen früherem Mitarbeiter Alan G. Kirk, Chef des Office of Naval Intelligence, bei der US-Marine angenommen. Er bekam zunächst eine Bürotätigkeit zugewiesen. Nach dem Angriff der Japaner auf Pearl Harbor und dem Kriegseintritt der USA besuchte Kennedy zwei Monate eine Marineoffizierschule an der Northwestern University in Chicago. Nach Abschluss seiner Ausbildung wurde er als Kommandant des Schnellbootes PT-109 in den Pazifik entsandt. Dieses Kommando schien ihm begehrenswert, da es einem anderen Schnellboot gelungen war, General Douglas MacArthur 500 Meilen durch feindliches Gebiet von den Philippinen nach Australien zu bringen und dies in der Öffentlichkeit sehr stark präsent war. Kennedy wurde als einer von 1024 Bewerbern um die 50 Kommandos ausgewählt.