Kennedy wurde am 20. Januar 1961, im Alter von 43 Jahren, Präsident und war nur 1036 Tage im Amt.
In diese Zeit fielen jedoch einschneidende außenpolitische Ereignisse:
Das Scheitern der Invasion Kubas in der Schweinebucht, die fortwährend schwelenden Unruhen in Vietnam und die Verstärkung des militärischen US-Engagements dort, der Bau der Berliner Mauer (August 1961), die Kubakrise (Oktober 1962) um die Stationierung von sowjetischen Atomraketen in der westlichen Hemisphäre (s. Monroe-Doktrin) und die Ankündigung der Mondlandung noch vor 1970.
Nennenswerte politische Erfolge konnte er wegen der Kürze seiner Amtszeit als Präsident nicht erzielen.
Engster Berater war sein Bruder Robert F. Kennedy, den er zum Justizminister in seinem Kabinett machte. Diese Form der Ämtervergabe an Familienmitglieder wurde später in den USA gesetzlich verboten. Kennedy ernannte keinen Stabschef, sodass sich keiner im innersten Kreis als Chef fühlen konnte.
Das Team Kennedys im Westflügel des Weißen Hauses umfasste fast nur Personen, die schon länger für ihn gearbeitet hatten. Larry O’Brien war Kennedys Verbindungsmann zur Legislative, Ted Sorensen schrieb Reden, machte programmatische Arbeit und war zuständig für Planungsfragen, Pierre Salinger war Pressesprecher, Kenneth O’Donnell koordinierte die Termine, David Powers unterstützte ihn, Chefsekretärin war Evelyn Lincoln.
Hinzu kam McGeorge Bundy, der Sicherheitsberater.